2017年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織開展藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、仿制藥一致性評價現(xiàn)場檢查、藥品GMP跟蹤檢查、飛行檢查、進口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、流通檢查及國際觀察檢查共計751項，相較于2016年，增長率高達74%。

其中仿制藥一致性評價檢查屬于新增業(yè)務(wù)，原研地產(chǎn)化產(chǎn)品也屬于此檢查范疇。根據(jù)報告，拜耳醫(yī)藥的尼莫地平片和阿卡波糖片，西安楊森的利培酮片、鹽酸氟桂利嗪膠囊、多潘立酮片都已經(jīng)原研地產(chǎn)化。

飛行檢查的增長率僅為46%，其中但對中藥和生物制劑的飛行檢查重視度上升。2016年飛行檢查共有21家藥品生產(chǎn)檢查不通過，占比約54%。其中2016年有14家企業(yè)被建議收回藥品GMP證書，占比為36%。2017年飛行檢查發(fā)現(xiàn)存在問題的共有39家企業(yè)，占比約68%，其中有27家問題嚴重的企業(yè)要求省局收回GMP證書或立案查處，占比為47%。GMP認證檢查下放省局后，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局相關(guān)業(yè)務(wù)數(shù)變?yōu)?，相對應(yīng)地藥品GMP跟蹤檢查增長率為110%。

值得注意的是進口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場檢查上升了629%，境外檢查主要集中在歐洲、北美地區(qū)，對印度等國家的檢查數(shù)量呈增長趨勢。

出口方面，2017年檢查觀察共涉及170個產(chǎn)品，基本與2016年172個持平。2017年檢查觀察涉及98個原料藥、26個口服固體制劑、33個注射劑、10個生物制品、3個其他產(chǎn)品。2016年包括119個原料藥、23個口服固體制劑、19個注射劑、5個生物制品。2017年原料藥的檢查觀察下降幅度較大，注射劑等檢查觀察上升幅度較大。

從《2017年度藥品檢查報告》中，可得2017年現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的問題中，生產(chǎn)企業(yè)申報資料不真實、數(shù)據(jù)無法溯源等數(shù)據(jù)可靠性問題已不再突出。這與2017年度注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查任務(wù)大部分通過了臨床試驗數(shù)據(jù)核查、企業(yè)在研發(fā)過程中對數(shù)據(jù)可靠性問題普遍提高重視有一定關(guān)系。對于醫(yī)藥工業(yè)企業(yè)而言，2018年的藥品檢查需要注意以下部分：

外購CRO項目和產(chǎn)品批文技術(shù)轉(zhuǎn)移項目

從研發(fā)到生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移都需要進行質(zhì)量管理，并且要將此過程納入藥品GMP體系之中。這要求承接技術(shù)轉(zhuǎn)移前要對項目的工藝研究做充分分析，并且研發(fā)部門承接技術(shù)轉(zhuǎn)移時工藝驗證設(shè)計也要遵循藥品GMP管理規(guī)定，例如工藝驗證出現(xiàn)偏差必須按照藥品GMP要求進行記錄、分析，要注意穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)偏離趨勢的異常數(shù)據(jù)，從工藝驗證的偏差分析中找到工藝設(shè)計中根本原因并制定糾正與預(yù)防措施。連續(xù)生產(chǎn)3批合格產(chǎn)品并不能作為判定工藝驗證合格的標準。

此外對生產(chǎn)部門還要進行對應(yīng)的品種工藝知識培訓(xùn)。培訓(xùn)計劃和培訓(xùn)方案必須要有針對性，并且對人員培訓(xùn)效果進行考核。

進口項目

首先，要保證當(dāng)?shù)厣a(chǎn)廠房設(shè)施、設(shè)備和生產(chǎn)操作行為符合GMP規(guī)定，數(shù)據(jù)可追溯，生產(chǎn)工藝規(guī)程內(nèi)容制定完整。其次要比對我國法規(guī)和當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)的異同點有針對性地進行現(xiàn)場考察，不符合我國法規(guī)的部分應(yīng)盡力修改。再次，保證注冊資料和實際工藝相一致，工藝發(fā)生調(diào)整時，應(yīng)及時申請變更。對于想通過進口代理獲得優(yōu)質(zhì)項目的國內(nèi)企業(yè)而言，必須要在合作前對該企業(yè)來一次嚴格的審計。

工藝核對已經(jīng)開始

實際生產(chǎn)工藝和注冊工藝核對已經(jīng)成為現(xiàn)場考核和飛行檢查必須要檢查的項目。其中以下項目是經(jīng)常被檢查到的：

1）處方組方隨意變更：例如處方中增加輔料。中成藥生產(chǎn)企業(yè)只要求最終產(chǎn)品能夠滿足法定的質(zhì)量控制標準，不考慮藥品的安全性、有效性和患者的權(quán)益，主觀故意不按處方標準投料生產(chǎn)。

2）修改關(guān)鍵工藝參數(shù)后生產(chǎn)：例如中藥為了降低生產(chǎn)成本或使用不合格原藥材投料將處方中部分應(yīng)提取的中藥材不按標準提取，而是粉碎后直接投料。生物制品產(chǎn)品實際生產(chǎn)工藝催化劑活化工序存在反復(fù)活化操作的行為與注冊批準工藝不一致。

3）生產(chǎn)工藝及批量變更相關(guān)研究：例如生物制品企業(yè)催化劑精制工序由6000分子量的超濾膜變更為10000分子量的超濾膜包，無驗證數(shù)據(jù)支持此變更；催化劑超濾工序中重復(fù)超濾，未進行相關(guān)驗證研究；主體膠純化及精制工序變更濾芯組合，由濾芯變更為濾餅，除菌過濾工序材質(zhì)由PVDF變更為PES，未進行相關(guān)驗證研究或驗證數(shù)據(jù)不充分；溶解液批量由2萬瓶變更至4萬瓶，未進行相關(guān)驗證研究。

原料藥備案

2018年原料藥將采取備案制，但是從《2017年度藥品檢查報告》可見原料藥管控并沒降低標準。原料藥起始物料來源管理依然是檢查重點，包括并不僅限于起始物料的檢驗結(jié)果管理，合成中間體的管理等。生產(chǎn)企業(yè)變更了原料藥后需要對前后生產(chǎn)的相關(guān)批次進行風(fēng)險評估。

結(jié)語

2018年是中國藥品上市許可持有人制度MAH全面推開的一年，并且我國國家藥監(jiān)局在6月當(dāng)選ICH管委會成員，這意味國內(nèi)藥品的生產(chǎn)質(zhì)量要求將向ICH看齊，未來能夠建立符合ICH標準質(zhì)量體系的企業(yè)，才能獲得藥品上市許可持有人資格。這將利好產(chǎn)品具國內(nèi)外雙報經(jīng)驗，質(zhì)量體系較好的國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)。（轉(zhuǎn)載自新康界網(wǎng)）